PROBIÓTICOS E PÓS-BIÓTICOS NA SAÚDE MENTAL: A RELAÇÃO INTESTINO – CÉREBRO

Capítulo de livro publicado no livro da III Semana Nacional da Microbiologia de Alimentos na Indústria. Para acessa-lo  clique aqui.

DOI: https://doi.org/10.53934/IIISEMICRO-12

Este trabalho foi escrito por:

Maria José do Amaral e Paiva  ^*; Caroline Woelffel Silva  ; Thaís da Silva Araújo ;  Danúbia Joanes Rosa Guerra ; Nataly de Almeida Costa ; Vanessa Caroline de Oliveira   ; Érica Nascif Rufino Vieira

*Autor correspondente (Corresponding author) – Email: [email protected]

Resumo: O aumento da procura por mais qualidade de vida levou consumidores a buscarem produtos contendo microrganismos probióticos. Essas bactérias benéficas atuam na modulação intestinal, combatendo a disbiose, prevenindo infecções e reduzindo o risco de doenças crônicas degenerativas. Além disso, o consumo de probióticos pode contribuir para melhora da saúde mental, sendo de conhecimento científico a correlação existente entre intestino e cérebro. O eixo intestino-cérebro é uma via de sinalização bidirecional complexa que conecta o trato gastrointestinal ao sistema nervoso central e permite a comunicação entre os dois sistemas. Os probióticos podem influenciar essa comunicação através da regulação de neurotransmissores, modulação da resposta imunológica e produção de metabólitos de cadeia curta que afetam a função cerebral, reduzindo os sintomas de transtornos como a ansiedade e a depressão, melhorando o humor e o bem-estar mental. Há desafios para que as células permaneçam viáveis, mas estudos evidenciam os benefícios também por células não viáveis, por fragmentos de células e por metabólitos das bactérias probióticas, os pós-bióticos. Ácidos graxos de cadeia curta estão entre os metabólitos mais estudados. A administração de probióticos em pacientes com transtorno depressivo maior resultou na diminuição da relação quinurenina/triptofano e aumento na relação 3-hidroxiquinurenina/quinurenina. Houve aumento da relação triptofano/isoleucina em indivíduos que consumiram probióticos, proporcionando aumento do bem estar. A modulação da microbiota intestinal com probióticos e pós-bióticos possui capacidade de interferir beneficamente nos parâmetros relacionados com a saúde mental, como ansiedade, depressão e estresse.

Palavras-chave: paraprobióticos; triptofano; metabólitos; células probióticas

Abstract: The increased demand for quality of life has led consumers to look for products containing probiotic microorganisms. These beneficial bacteria act in intestinal modulation, fighting dysbiosis and preventing infections and reducing the risk of chronic degenerative diseases. In addition, the consumption of probiotics can contribute to the improvement of mental health, as the correlation between the intestine and the brain is already scientifically known. The gut-brain axis is a complex, bidirectional signaling pathway that connects the gastrointestinal tract to the central nervous system and allows communication between the two systems. Probiotics can influence this communication by regulating neurotransmitters, modulating the immune response, and producing short-chain metabolites that affect brain function, reducing symptoms of disorders such as anxiety and depression and improving mood and mental well-being. There are challenges for the cells to remain viable, but studies show the benefits also for non-viable cells, for cell fragments, and for metabolites of probiotic bacteria, the post-biotics. Short-chain fatty acids are among the most studied metabolites. Administration of probiotics in patients with major depressive disorder resulted in a decrease in the kynurenine/tryptophan ratio and an increase in the 3-hydroxykynurenine/kynurenine ratio. There was an increase in the tryptophan/isoleucine ratio in individuals who consumed probiotics, providing an increase in well-being. The modulation of the intestinal microbiota with probiotics and post-biotics can beneficially interfere with parameters related to mental health, such as anxiety, depression, and stress.

Keywords: paraprobiotics; tryptophan; metabolites; probiotic cells

INTRODUÇÃO

Probióticos são microrganismos não patogênicos, geralmente bactérias ou leveduras, passíveis de serem consumidos, que quando administrados regularmente e em quantidades adequadas conferem benefícios à saúde do consumidor (1). Esses microrganismos são capazes de colonizar o trato gastrointestinal, onde interagem com a microbiota local e exercem efeitos benéficos (2) como a melhora da saúde digestiva, o fortalecimento do sistema imunológico, a modulação da resposta inflamatória e até mesmo ao bem-estar mental (3).

No que tange ao sistema imunológico, estudos têm demonstrado que certas cepas probióticas podem modular a resposta imune reforçando-a e estimulando-a ao promover a produção de citocinas anti-inflamatórias e aprimorando a função das células imunológicas (4). Esses microrganismos benéficos interagem com as células intestinais, estimulando a produção de substâncias que fortalecem as barreiras mucosas e impedem a invasão de patógenos (5). Além disso, os probióticos têm a capacidade de modular a resposta inflamatória, ajudando a reduzir a inflamação sistêmica. Tais efeitos podem contribuir com uma melhor resposta imunológica e com a redução do risco de infecções e doenças inflamatórias (6).

Toda essa interação no âmbito intestinal é capaz de melhorar a saúde digestiva, pois o consumo regular de alimentos ou suplementos probióticos pode ajudar a restabelecer o equilíbrio da microbiota intestinal, promovendo uma composição bacteriana saudável (7). Isso pode levar a benefícios, como a redução da incidência e duração de diarreias infecciosas (8), alívio nos sintomas do intestino irritável (9) e prevenção na obesidade (10). Os probióticos têm demonstrado propriedades antimicrobianas, inibindo o crescimento de patógenos intestinais, e podem fortalecer a barreira intestinal, melhorando a integridade da mucosa. Esses efeitos combinados contribuem para a saúde do trato digestivo, promovendo um ambiente favorável à absorção de nutrientes e ao funcionamento adequado do sistema gastrointestinal.

Além disso, também é válido citar sobre a melhora na saúde mental que o consumo de probióticos pode proporcionar. Já é de conhecimento científico a correlação existente entre intestino e cérebro. Devido a isso, o consumo de probióticos tem sido relacionado à melhora da saúde mental. Pesquisas sugerem que a microbiota intestinal desempenha um papel crucial na comunicação entre o intestino e o cérebro, conhecido como eixo intestino-cérebro. Os probióticos podem influenciar essa comunicação através da regulação de neurotransmissores, modulação da resposta imunológica e produção de metabólitos de cadeia curta que afetam a função cerebral (11). Estudos clínicos têm demonstrado que certas cepas probióticas podem reduzir os sintomas de transtornos como a ansiedade e a depressão, melhorando o humor e o bem-estar mental (12).

Por outro lado, os pós-bióticos são os produtos metabólicos ou componentes celulares dos probióticos que podem exercer efeitos benéficos no hospedeiro. Eles são derivados dos processos de metabolismo dos probióticos e podem incluir ácidos orgânicos, enzimas, peptídeos, polissacarídeos, proteínas e outros metabólitos. Esses pós-bióticos podem desempenhar um papel importante na modulação da microbiota intestinal, na regulação do sistema imunológico e na promoção de processos fisiológicos saudáveis (13,14). Os pós-bióticos podem ser produzidos por meio de diferentes processos, como a fermentação de alimentos, permitindo a obtenção de extratos ricos em pós-bióticos que podem ser utilizados como ingredientes funcionais em produtos alimentícios (15).

Dessa forma, neste capítulo objetivou-se descrever brevemente sobre probióticos e pós-bióticos, a relação do eixo intestino-cérebro e apresentar estudos disponíveis na literatura que relacionaram o seu potencial efeito benéfico correlacionado à integração existente entre saúde mental e saúde do intestino.

PROBIÓTICOS E PÓS-BIÓTICOS

Os cuidados com a saúde têm levado um número cada vez maior de consumidores a procurar pelos alimentos com propriedades funcionais. Esses alimentos promovem vários benefícios à saúde, além de reduzir o risco de doenças crônicas (16). Alimentos que apresentam propriedades funcionais são descritos como “todo aquele alimento ou ingrediente que, além das funções nutricionais básicas, quando consumido como parte da dieta usual, produz efeitos metabólicos e/ou fisiológicos e/ou efeitos benéficos à saúde, devendo ser seguro para consumo sem supervisão médica” (17).

Entre os alimentos funcionais estão aqueles adicionados de probióticos, os que possuem atividade prebióticas e também os simbióticos. Os microrganismos probióticos já possuem base estabelecida por diversas pesquisas e são microrganismos vivos, que quando são ingeridos em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro (18).

Essas bactérias benéficas atuam na modulação intestinal, combatendo a disbiose e prevenindo infecções. Além disso, contribuem para metabolização de lactose, estimulam a melhoria do sistema imunológico, atuam na biodisponilização de alguns nutrientes, inibem o crescimento de microrganismos patogênicos e reduzem o risco de doenças crônicas degenerativas (19).

A crescente procura por mais qualidade de vida levou pesquisadores e a indústria a desenvolver diversos produtos contendo microrganismos probióticos. Os processos de industrialização de alimentos com essas bactérias trazem alguns benefícios como o aumento da biodisponibilização de nutrientes presentes nesses alimentos, agregação de valor ao produto final, podem melhorar sabor e textura e aumentar a vida útil do produto por sua ação na conservação, estabilidade e segurança microbiana (20).

A maioria dos produtos probióticos disponíveis no mercado são de base láctea, mas tem crescido a procura por esses alimentos sem os alérgenos lácteos para atender consumidores com alguma intolerância, alergias ou com essa opção alimentar. Sendo que já está consolidado por várias pesquisas que os vegetais são potenciais carreadores das cepas probióticas (21–23).

Os gêneros Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp e Streptococcus são os mais conhecidos e utilizados para adição em alimentos, por proporcionarem inúmeros benefícios ao hospedeiro. Entre os benefícios estão o equilíbrio da microbiota intestinal, ação competitiva contra microrganismos patogênicos, redução da biossíntese de colesterol, inibição de enzimas metabolizadas por bactérias intestinais responsáveis por transformar pré-carcinógenos em carcinógenos ativos. Além disso, essas cepas atuam na prevenção e tratamento de doenças do trato gastrointestinal como doença de Crohn e colite ulcerativa e também auxiliam no controle da ansiedade e depressão (24–26).

Apesar de todos os benefícios já comprovados, é desafiador fazer com que a quantidade mínima pré-determinada de 10⁶ UFC/g ou mL seja entregue viável no tecido epitelial do cólon, devido às condições adversas (27). Os microrganismos enfrentam algumas barreiras durante as etapas de processamento e armazenamento, dentre elas, as características da matriz alimentar, variações de pH, peróxido de hidrogênio, presença de oxigênio, ação bactericida de aditivos como conservantes, corantes ou substâncias responsáveis por aromatizar os alimentos, além de variações de temperatura (28).

As adversidades enfrentadas durante a passagem pelo sistema gastrointestinal também comprometem a viabilidade, já que o processo de digestão envolve a ação de enzimas, redução de pH a condições de elevada acidez, ação dos sais biliares e das soluções pancreáticas e até mesmo o excesso de muco pode dificultar a adesão ao cólon (29).

Com a finalidade de aumentar a taxa de sobrevivência das bactérias probióticas durante a passagem pelo sistema gastrointestinal, ingredientes prebióticos podem ser adicionados para proteger os microrganismos contra as condições adversas, melhorar o valor nutricional e aspectos sensoriais do produto final (30). De acordo com a International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) prebiótico é definido como “um substrato que é usado seletivamente por microrganismos hospedeiros que conferem benefícios à saúde” (31). A inulina e os frutooligossacarídeos estão entre os prebióticos mais utilizados para serem adicionados aos alimentos (21).

Muitos cuidados eram tomados para que as células permanecessem viáveis pela prerrogativa existente de que as células precisavam estar viáveis para promoverem benefícios à saúde. Entretanto, é crescente o número de pesquisas que apontam os benefícios de promoção à saúde também por células não viáveis, por fragmentos de células e por metabólitos das bactérias probióticas, estes também são importantes para manutenção do “microbioma” intestinal (28,32).

Assim, esses compostos podem representar uma solução para o desafio de entregar a quantidade recomendada de bactérias no local de interesse do organismo e também podem ser resposta aos questionamentos sobre a segurança e eficácia da administração das cepas probióticas em pacientes imunocomprometidos e neonatos, por isso é crescente o interesse pelas células inviáveis ou metabólitos desses microrganismos (33).

Diante disso, diferentes termos relacionados aos probióticos foram criados para designar essas formas não viáveis ou metabólitos desses microrganismos. Como o termo pós-bióticos, incluindo os paraprobióticos, que são caracterizados por células microbianas não viáveis, inativadas ou frações dessas células; esse termo proposto foi em 2011 após confirmação de que mesmo sem apresentar viabilidade, essas células ou suas frações ajudam a promover a saúde (34) e incluem também os produtos e subprodutos resultantes do metabolismo dos probióticos. Pós-bióticos, portanto, são definidos pela Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos como “uma preparação de microrganismos inanimados e/ou seus componentes que confere um benefício à saúde do hospedeiro” (28,35). 

Os pós-bióticos são compostos que apresentam baixo peso molecular e são produzidos durante o desenrolar das atividades metabólicas dos microrganismos a partir da fermentação dos nutrientes orgânicos da matriz alimentar, ou podem estar disponíveis após ocorrer a lise das células. Os ácidos graxos de cadeia curta estão dentre os metabólitos mais estudados, assim como as células fragmentadas, os polissacarídeos externos à membrana celular, ácido teicóico que pode ser composto por glicerol-fosfato ou ribitol- fosfato, proteínas funcionais, vitaminas e muropeptídeos derivados de peptidoglicano (28,36).

Para a inativação das bactérias probióticas já foram realizados ensaios aplicando calor, reagentes químicos, raios ultravioleta, gama e efeito ultrassônico, porém alguns desses métodos podem comprometer o mecanismo de imunomodulação dos metabólitos. Assim, a forma mais comumente utilizada é o tratamento térmico (34,37).

A utilização dos pós-bióticos aumenta a eficiência da entrega dos produtos e subprodutos probióticos de interesse, sem passar pela dificuldade de manter alta contagem de células viáveis, facilitando a aplicação pela indústria tanto para processamento, armazenamento e transporte. Além disso, podem ser administrados com mais segurança em doentes graves, crianças e bebês prematuros (38,39).

Devido ao fato de que a microflora intestinal é diferente entre as populações e até entre os indivíduos ou ainda sofrer alterações ao longo do tempo, a dimensão dos metabólitos gerados pelos microrganismos ou os procedimentos de intervenção utilizando os mesmos também pode diferir (34,35).

Sharma et al. (40) isolaram cepas de bactérias probióticas de diferentes fontes e analisaram o efeito de seus metabólitos presentes em sobrenadante sem a presença de células, dissolvidos em diferentes solventes, sobre as células cancerígenas Caco-2 e HT-29. O estudo mostrou que os metabólitos de Lacticaseibacillus rhamnosus MD 14 apresentaram características eficazes antigenotóxicas e citotóxicas contra o câncer de cólon.

Células não viáveis de Lactobacillus gasseri CP2305 adicionadas em bebida de leite em pó desnatado, com xarope de milho foram oferecidas a adultos saudáveis com periodicidade alta e baixa de evacuação. Os resultados mostraram aumento significativo no número de evacuações com redução dos produtos putrefativos no grupo que consumiu os pós-bióticos em relação ao grupo da bebida placebo. Não houve diferença significativa para os ácidos graxos de cadeia curta e outros ácidos orgânicos. Em relação à composição da microbiota intestinal houve aumento significativo de Bifidobacterium e redução de Clostridium cluster IV no grupo que consumiu células não viáveis em relação ao grupo placebo. Exames mostraram aumento da ação do nervo autônomo e redução dos batimentos cardíacos no grupo que ingeriu as células não viáveis, em relação ao grupo controle (41).

RELAÇÃO INTESTINO-CÉREBRO

A microbiota humana é um microecossistema dinâmico que contempla os microrganismos específicos de cada hospedeiro, incluindo bactérias, vírus, fungos e demais espécies. Neste ecossistema, as bactérias correspondem a 99% da composição total, sendo quatro espécies predominantes: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinomycetes (42,44). Estes microrganismos podem impactar de forma direta na saúde humana ao secretar substâncias biologicamente ativas como vitaminas, aminoácidos essenciais ou toxinas e demais metabólitos prejudiciais. Outro modo de atuação do microbioma, ocorre de forma indireta na modulação dos processos metabólicos e do sistema imunológico, sendo atualmente associada a doenças inflamatórias e neurodegenerativas (43).

No entanto, sabe-se que aspectos humanos individuais interferem no perfil da microbiota intestinal, como estilo de vida, estresse, qualidade do sono, consumo de álcool e drogas, além do nível de atividade física e tipo de alimentação (45). Neste sentido, a idade também se torna um fator de risco importante, visto que pessoas idosas possuem alterações fisiológicas na microbiota intestinal, caracterizada pelo aumento nas populações de Firmicutes e Bacteroidetes, bem como a redução de Bifidobacterium e Lactobacillus (25). Além disso, o envelhecimento está associado com aumento de bactérias pró-inflamatórias, como enterobactérias, estreptococos e estafilococos, que estão relacionadas a produção de interleucina-6 (IL-6), TNF-α e ativação de fatores de transcrição, como NF-κB, o que predispõe os idosos a doenças correlacionadas a neuroinflamação e neurodegeneração (44).

Neste sentido, a disbiose é uma condição de desequilíbrio da microbiota intestinal caracterizada pelo aumento das bactérias patogênicas associadas a infecções e inflamações, com uma redução das espécies benéficas. Estas alterações implicam no aumento da permeabilidade intestinal e comprometimento da barreira hematoencefálica, que têm sido observadas como a gênese do diabetes tipo II, obesidade, doenças cardiovasculares e distúrbios neuropsiquiátricos, como depressão, transtornos do espectro do autismo e doenças neurodegenerativas como Parkinson (DP) e Alzheimer (AD) (43–46).

As alterações na microbiota intestinal, principalmente relacionadas à disbiose possuem uma forte relação com as doenças neurológicas. Portanto, as pesquisas têm dado destaque ao eixo intestino-cérebro, bem como às suas relações com a prevenção de doenças neurológicas e manutenção da saúde mental. Inclusive, Varesi et al. (46), através de uma revisão, descrevem as diferentes e possíveis rotas de comunicação do eixo:

• Por meio de ramos de entrada e saída do nervo vago;
• Pela geração de metabólitos e peptídeos bioativos, como os ácidos graxos de cadeia curta;
• Modulação de neurotransmissores pela microbiota intestinal;
• Através da imunidade, onde os receptores toll-like (TLRs) e peptidoglicanos (PGNs) medeiam a resposta imune contra microrganismos, atuando como sensores de componentes microbianos gerando uma ativação imune local, que pode, através de diferentes vias, levar a uma ativação imune em diferentes órgãos, incluindo o cérebro;
• Em casos de estresse ocorre aumento da secreção de cortisol, que pode afetar a motilidade intestinal, a integridade e a produção de muco, levando a alterações na composição da microbiota intestinal. Essa alteração, por sua vez, pode afetar o Sistema Nervoso Central (SNC) por meio da modulação dos hormônios do estresse.

Um dos mecanismos relacionados ao Alzheimer, está associado a secreção de metabólitos nocivos e da produção de moléculas neuroativas, como serotonina, ácido γ-aminobutírico (GABA), acetilcolina, triptofano e catecolaminas. Os compostos produzidos no intestino podem induzir o aumento da permeabilidade da barreira intestinal, levando ao transporte de metabólitos nocivos através do eixo intestino-cérebro para o cérebro. Essas observações reforçam a importância da microbiota intestinal nas patogêneses relacionadas ao cérebro e sua contribuição como uma ferramenta para o diagnóstico de doenças (45).

O eixo intestino-cérebro é uma via de sinalização bidirecional, complexa que conecta o trato gastrointestinal (TGI) ao sistema nervoso central (SNC) e permite a comunicação entre os dois sistemas. Através deste eixo, o cérebro passa a controlar o movimento do intestino, a secreção intestinal, funções sensoriais, e os sinais do intestino também podem afetar a função cerebral. Os metabólitos derivados da microbiota modulam funções do sistema nervoso e influenciam cascatas sinalizadoras em distúrbios neurodegenerativos relacionados à idade (47). Portanto, o papel principal do eixo é monitorar as funções intestinais e vincular, através de mediadores imunológicos e neuroendócrinos, os centros emocionais e cognitivos do cérebro com mecanismos intestinais periféricos (46). Nesta comunicação ocorre interferência de ambas as partes, se tornando de extrema importância para a manutenção da homeostase intestinal, bem como na etiologia de várias disfunções, distúrbios metabólicos e mentais (48).

BENEFÍCIOS DOS PROBIÓTICOS E PÓS-BIÓTICOS NA SAÚDE MENTAL

Nos últimos anos, um campo emergente de pesquisa revelou uma ligação entre a saúde mental e a microbiota intestinal (49). Os estudos apontam que as vias fisiopatológicas envolvidas na saúde mental, nos distúrbios cognitivos e do neurodesenvolvimento são influenciadas por distúrbios no equilíbrio da microbiota intestinal, sendo esta uma relação complexa e bidirecional.

A Tabela 1 reúne as características de estudos randomizados, duplo-cego, que tentaram relacionar distúrbios neurológicos e a ingestão de probióticos, já que estes são microrganismos vivos que, ao serem administrados em quantidades adequadas, podem conferir benefícios à saúde do hospedeiro, realizando a modulação da microbiota intestinal.

No estudo de Sato et al.(50), a intervenção com cápsulas probióticas com Pediococcus acidilactici, Lactiplantibacillus plantarum, e L. plantarum, demonstraram que a  mistura probiótica reduziu os sintomas abdominais induzidos pelo estresse, principalmente a diarreia, o que resultou na melhora na qualidade de vida dos indivíduos. Além disso, foi observada uma diminuição da redução na IL-6 pró-inflamatória, e um aumento na IL-10 anti-inflamatória, em comparação com aqueles observados no início do estudo. No entanto, não foram detectadas diferenças entre os grupos em comparação com o placebo.

No grupo probiótico houve diminuição na relação quinurenina/triptofano, o que ocorre pela ausência da expressão da enzima quinurenina 3-hidroxilase em astrócitos (células da neuroglia), que direciona à quineurina (QUIN) para a formação de ácido quinurênico (QUINA) (49). O QUINA produzido pelos astrócitos é captado pelas células da micróglia, resultando no ácido quinolínico (AQ). A formação do AQ no cérebro ocorre principalmente nas células da micróglia e inibição da transmissão sináptica; o AQ pode levar à morte de células neuronais e degeneração neuronal.

Os efeitos de probióticos no metabolismo de quinurenina foram observados em dois estudos da Tabela 1 com participantes com transtorno depressivo maior (TDM), onde os grupos que receberam os probiótico apresentaram tanto diminuição da relação quinurenina/triptofano (49), quanto aumento na relação 3-hidroxiquinurenina/quinurenina (51). A relação triptofano/isoleucina foi observada no estudo de Kazemi (49), com aumento desta nos indivíduos que consumiram probióticos. O triptofano é um aminoácido essencial, que atua como potencial protetor da saúde física e mental. Além disso, notam-se seus efeitos positivos através da microbiota do intestino em muitos processos fisiológicos por ser um precursor da serotonina, neurotransmissor que está relacionado aos distúrbios afetivos. A isoleucina também é um aminoácido essencial, absorvida no intestino delgado e auxilia no metabolismo energético. Em combinação, estes aminoácidos podem estar relacionados à redução da fadiga e do estresse.

Em uma revisão, Harding e Bishop (55), afirmam que a suplementação de probióticos para a saúde mental ainda possui evidências limitadas, pois fatores como tipo de produto e dosagem ainda não estão bem estabelecidos. Além disso, estudos atuais apontam que intervenções no estilo de vida, voltados para uma dieta de perfil mediterrâneo, prática de atividade física e controle do estresse podem ser amplamente eficazes.

CONCLUSÃO

Foi descrito brevemente probióticos e pós-bióticos, a relação do eixo intestino-cérebro e apresentado estudos disponíveis na literatura que relacionaram os seus efeitos benéficos com o eixo. Os estudos apontaram que a modulação da microbiota intestinal com probióticos e pós-bióticos possuem capacidade de interferir beneficamente nos parâmetros relacionados com a saúde mental, como ansiedade, depressão e estresse. Entretanto, mais estudos são necessários para confirmar a ação destes no eixo intestino-cérebro, tanto para indivíduos saudáveis quanto para indivíduos com transtornos mentais.

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