UTILIZAÇÃO DE IVERMECTINA SOB DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRAÇÃO EM EQUINOS

Capítulo de livro publicado no livro do II Congresso Brasileiro de Produção Animal e Vegetal: “Produção Animal e Vegetal: Inovações e Atualidades – Vol. 2“. Para acessá-lo clique aqui.

DOI: https://doi.org/10.53934/9786585062039-8

Este trabalho foi escrito por:

Giordani Mascoli de Favare*;  Isabela de Almeida Cipriano; Mateus Oliveira Mena; Tábata Alves do Carmo; Gabriel Jabismar Guelpa; Dayane Sargento Romão; Ricardo Velludo Gomes de Soutello

*E-mail: [email protected]

Resumo: O rebanho de equinos no Brasil é de aproximadamente 6 milhões de animais, sendo o estado de São Paulo com 348.124 número de cabeças, o que permite o país ocupar a 3ª posição no ranking dos países com maiores rebanhos equinos no mundo, atrás somente dos Estados Unidos e México  . O parasitismo dos equinos ocupa lugar de destaque devido aos prejuízos causados pelas infecções gastrintestinais. O tratamento para tais infeções é realizado por meio da administração de drogas anti-helmínticas, sendo encontradas no mercado apenas em  apresentação por via oral para esta espécie. Os tipos de vias de administração podem causar importantes alterações na atuação e eficácia dos princípios ativos, o que torna estudos farmacológicos mais profundos sobre os anti-helmínticos. Pequenas diferenças nas formulações podem eventualmente causar importantes e significativas alterações na atuação e eficácia, o que torna imprescindíveis estudos farmacológicos mais aprofundados sobre os anti helmínticos. Portanto   , sua atividade anti-helmíntica depende da concentração, do tempo de exposição ao parasito, da condição corpórea, da via de administração e da espécie. Sendo assim, é de extrema importância um estudo que avalie a eficácia da droga anti-helmíntica em diferentes vias de administração, e também as possíveis alterações no local da aplicação. Visto que não há recomendações de tratamento  com lactonas macrocíclicas injetáveis disponíveis no mercado para equinos e que o custo do produto injetável é muito inferior ao da apresentação oral, tornando o produto mais viável e de grande interesse aos criadores.

Palavras-chave: anti-helmíntico;  equinos; helmintos

Abstract: The equine herd in Brazil is approximately 6 million animals, with the state of São Paulo with 348,124 head, which allows the country to occupy the 3rd position in the ranking of countries with the largest equine herds in the world, behind only the States States and Mexico. Equine parasitism occupies a prominent place due to the damage caused by gastrointestinal infections. The treatment for such infections is carried out through the administration of anthelmintic drugs, which are found on the market only in oral presentation for this species. The types of administration routes can cause important changes in the performance and efficacy of active ingredients, which makes more in-depth pharmacological studies on anthelmintics essential. Small differences in formulations can eventually cause important and significant changes in performance and efficacy, which makes more in-depth pharmacological studies on anthelmintics essential. Therefore, its anthelmintic activity depends on the concentration, time of exposure to the parasite, body condition, administration route and species. Therefore, it is extremely important to carry out a study that evaluates the effectiveness of the anthelmintic drug in different routes of administration, as well as possible changes in the application site. Since there are no recommendations for treatment with injectable macrocyclic lactones available in the market for horses and the cost of the injectable product is much lower than the oral presentation, making the product more viable and of great interest to breeders.

Key Word: anthelmintic; horses; helminths

INTRODUÇÃO

O rebanho de equinos no Brasil é de aproximadamente 6 milhões de animais, sendo o estado de São Paulo com 348.124 número de cabeças, o que permite o país ocupar a 3ª posição no ranking dos países com maiores rebanhos equinos no mundo, atrás somente dos Estados Unidos e México   (1).

Nos últimos anos houve um aumento no interesse pela equideocultura, principalmente aos animais utilizados para esportes equestres e lazer. Pois, diferente dos animais direcionados para o trabalho, ao cavalo de esporte e lazer são oferecidos mais cuidados e gastos, que acabam movimentando a indústria de medicamentos, ferragens, cosméticos e acessórios, movimentando cerca de R$16,15 bilhões/ano (2).

O uso do cavalo nas práticas esportivas é o segmento mais lucrativo da equideocultura nacional, com a participação estimada de 50 mil cavalos atletas (3). Além da prática esportiva, os cavalos são utilizados em atividades de trabalho que ajudam no desenvolvimento da agropecuária nacional (4). Desta forma, a prevenção e o diagnóstico precoce das patologias que mais comumente acometem esta espécie são de extrema importância para manutenção da higidez dos animais (5; 6).

Grande parte da criação equina no Brasil ainda é realizada sob regime extensivo, no qual os animais são mantidos durante todo o tempo no pasto, o que favorece as constantes infecções por parasitos presentes na pastagem (7).

Dentre todos os fatores que devem ser levados em consideração quando o assunto  é sanidade para equinos, o parasitismo se destaca, devido aos prejuízos consequente da infecção parasitária, como perda de desempenho e bem-estar dos animais indepentente do sistema de criação ser a pasto ou estabulados (8; 9; 10).

Dependendo da carga parasitária, os helmintos podem causar desde um pequeno desconforto abdominal acompanhado ou não de fraqueza, pelagem áspera, retardo do crescimento, hiporexia, anemia, cólicas, diarreias ou constipações até episódios fulminantes de cólica e morte (11).

Estratégias para o controle das helmintíases de equinos, inclui a rotação de tratamentos anti-helmínticos em intervalos regulares, sem diagnóstico prévio e de todos os animais do rebanho (12; 13).

Contudo, a frequência e dosagem inadequada do tratamento é algum dos principais fatores do aumento da resistência do parasita aos anti-helmínticos. Outra questão importante em relação ao desenvolvimeto da resistência é a refúgia dos nematóides gastrintestinais (14; 12; 15).

    O controle das infecções por nematóides gastrointestinais em equinos é amplamente  utilizada por drogas anti-helmínticas usando basicamente três classes principais de anti-parasitários: benzimidazóis, pirimidinas e lactonas macrocíclicas (16; 17). No entanto já existem vários relatos de resistência anti-helmíntica na maioria dessas drogas. A resistência dos ciatostomineos a benzimidazóis e pirimidinas está bem documentada em todo o mundo (18; 19).

 Pequenas diferenças nas formulações podem eventualmente causar importantes e significativas alterações na atuação e eficácia, o que torna imprescindíveis estudos farmacológicos mais aprofundados sobre os anti helmínticos (20).     Portanto   , sua atividade anti helmíntica depende da concentração, do tempo de exposição ao parasito, da condição corpórea, da via de administração e da espécie (21). Sendo assim, é de extrema importância um estudo que avalie a eficácia da droga anti-helmíntica em diferentes vias de administração, e também as possíveis alterações no local da aplicação. Visto que não há recomendações de tratamento  com lactonas macrocíclicas injetáveis disponíveis no mercado para equinos e que o custo do produto injetável é muito inferior ao da apresentação oral, tornando o produto mais viável e de grande interesse aos criadores.

Principais helmintos gastrintestinais de equinos

Helmintos gastrointestinais de equinos são organismos realmente onipresentes. Estudos em propriedades de criação de equinos em todo o mundo têm demonstrado que as populações de helmintos estão presentes em uma vasta gama de diferentes condições geográficas e climáticas (22). Onde quer que os equinos pastem, as mesmas espécies de helmintos podem infectá-los. O grupo de parasita mais importante atualmente são os pequenos estrongilídeos ou ciatostomíneos, que hoje é composto por mais de 50 espécies identificadas. (23; 24; 27). Estes helmintos comprometem o peristaltismo e a conversão alimentar, formando nódulos na parede do trato gastrintestinal a cada mudança de estado larval, possuindo larvas hematófagas e adultos histiófagos. Os cyathostomíneos são os parasitas mais prevalentes e mais resistentes a anti-helmínticos em equinos jovens e adultos (28). Eles muitas vezes compreendem 95-100% da carga parasitária total. Dependendo da idade, o restante da carga de vermes é dominada por espécies tais como Parascaris equorum, Strongyloides westeri, Oxyuris equi e as espécies dos grandes     estrôngilos: Strongylus vulgaris, S. Edentatus, S. Equinus, Triodontophorus spp. (29).

Ciclo de vida dos helmintos gastrointestinais

Diferentemente da maioria dos nematódeos, o ciclo de vida de qualquer espécie de Strongyloides é dividido em 2 modos: o direto ou homogônico e o indireto ou heterogônico. Os parasitas adultos no hospedeiro definitivo são exclusivamente fêmeas se reproduzindo parteno geneticamente (30).

Essas fêmeas são triplóides (3n) e elas produzem ovos que passam para as fezes. No 1º estágio, as larvas eclodem dos ovos e podem se desenvolver para o 3º estágio larval infectante (ciclo homogônico) ou para machos e fêmeas de vida livre (ciclo heterogônico). O macho de vida livre é haplóide (1n), enquanto a fêmea de vida livre é diplóide (2n). (30).

Os machos, de vida livre, cruzam com as fêmeas e estas botam ovos não embrionados que desenvolverão larvas exclusivamente fêmeas triplóides infectantes. As larvas L1 eclodem dos ovos embrionados 6 horas após esses ovos serem depositados e eliminados nas fezes, a 27°C. A primeira muda tem lugar 7-10 horas depois da eclosão, onde a larva L1 passará a ser a larva L2. Em seguida, no ciclo direto, muda para L3 infectante e filariforme depois de 26-28 horas. Já a segunda muda no ciclo indireto, a L3 rabditiforme tem lugar em 14-16 horas. A diferenciação sexual começa nesse momento. A L4 rabditiforme origina-se em 21 horas e os adultos rabditiformes aparecem em 28 horas. (31). Os ovos não embrionados, produzidos por machos e fêmeas de vida livre, eclodem em 6-10 horas e as L1 rabditiformes são exatamente iguais às que eclodem de ovos de fêmeas parasitas. (31).

Pode ocorrer também a auto-infecção que possui 2 modos: a externa, onde ocorre a transformação de larvas rabditóides em filarióides infectantes na pele da região anal ou perianal; e a interna, onde casos de baixa imunidade podem propiciar a evolução do parasita no intestino delgado ou grosso e penetração direta da mucosa por L2 (30).

De toda população de vermes que parasitam os animais, apenas 5% estão dentro dos animais, mais precisamente no seu trato gastrintestinal, pulmonar e migrando pelos órgãos; 95% deles estão no solo, em forma de larvas, a espera da sua ingestão. Os 5% que estão dentro dos animais são as larvas infectantes, os vermes adultos e os ovos resultantes da sua reprodução. Os ovos são expulsos para o solo, por meio da defecação, e eclodem, transformando-se em larvas. Para isso, a umidade e a temperatura ambiente são importantes, pois a eclosão dos ovos depende do calor e de um ambiente úmido. Isso explica porque nas épocas de maior quantidade de chuvas e calor (verão) a concentração de larvas no pasto e nos solos é maior e as infecções maiores, ao contrário da época seca (inverno), em que há poucas larvas no pasto e maior concentração de vermes dentro dos animais.

Ao serem ingeridas, as larvas desenvolvem-se no interior dos animais em vermes adultos, perpetuando o ciclo parasitário (32).

Evolução epidemiológica do parasitismo helmíntico dos equinos

Durante décadas apenas os helmintos do gênero Strongylus, foram considerados altamente patogênicos, sendo considerados os “Matadores de Cavalos”, devido a sua alta incidência em casos de cólicas (33). Entretanto, um fenômeno interessante foi constatado no mundo dos parasitos no início dos anos 1990: após os ciatostomíneos tornarem-se os estrongilídeos preponderantes nos equídeos, sendo considerados também como importante causa de cólicas nesses animais, relegando para segundo plano os do gênero Strongylus (34; 35).

Segundo Dipietro, Klei e French, (36); Love e Duncan (37); Madeira de Carvalho (38) este fenômeno deveu-se aos seguintes fatores: Elevada capacidade de adaptação dos ciatostomíneos às drogas e estratégias de tratamentos anti-helmínticos, comprovada na sua resistência aos benzimidazóis, maior sensibilidade dos nematóides do gênero Strongylus à maioria do compostos anti-helmínticos (em particular às lactonas macrocíclicas), grande habilidade de prevalência em todos os equídeos nas mais diversas regiões geográficas, grande número de gêneros e espécies, diversidade na sua biologia e patogenia.

Controle da helmintoses

O controle da verminose equina melhora o desempenho dos animais. Este pode ser feito por compostos anti-helmínticos, que em geral apresentam praticidade, eficiência e segurança. Na maioria dos plantéis, utilizam-se intensamente os compostos anti-helmínticos (Febendazol, Mebendazol, Abamectina e Ivermectina) por sua baixa toxicidade (39). Esses medicamentos anti-helmínticos constituem um grupo de compostos utilizados com fins curativos e preventivos desta classe de parasitos, que se localizam principalmente no trato gastrintestinal. (40).

Para assegurar um controle efetivo das parasitoses, os técnicos devem propor medidas sanitárias associadas a técnicas de manejo que visem reduzir a contaminação da pastagem com larvas infectantes de nematódeos (41). Porém, o controle é complexo e envolve diversos fatores como avaliação financeira do proprietário, infra-estrutura das instalações, histórico da propriedade, resistências a drogas, localização geográfica e clima, manejo adotado com alimentação, números de cavalos, sistema de criação, peso e idade de cada animal, período gestacional das éguas, etc. A realização de um exame parasitológico de fezes (OPG) indicará se a base utilizada está sendo eficiente e se há um nível alto de infecção, facilitando na elaboração ou mesmo alteração de um calendário profilático (42; 43). Os programas de controle anti-helmíntico devem incluir uma consulta prévia do animal, planificação das medidas a tomar, a administração dos anti-helmínticos, instauração de medidas de manejo higiênico e finalmente o acompanhamento e a avaliação da terapêutica instituída (38; 44).

A prática de quarentena pode ser um manejo eficiente para assegurar a disseminação parasitária no rebanho. Ela consiste em manter separados e em observação os animais de nova aquisição durante um período de tempo relativamente longo (nunca menos de 20 dias) em função da enfermidade que se quer prevenir, neste caso as verminoses. Assim, poderão ser detectadas doenças parasitárias que poderiam estar a incubar no momento da entrada no rebanho. Os locais destinados a quarentena devem ser separados a uma determinada distância das outras pastagens onde permanecem os animais já instalados na propriedade. Durante este período devem ser realizados os eventuais tratamentos anti-parasitários. (45). A falta de quarentena em animais recém-introduzidos é uma falha no manejo, que pode acarretar na introdução de cepas resistentes na propriedade (46). Nos animais adquiridos deve ser realizado um tratamento utilizando alguma classe de anti-helmíntico e só devem ser introduzidos na pastagem após os exames de contagem de ovos nas fezes (OPG) serem negativos (46).

Em relação à utilização dos medicamentos, a frequência de sua utilização pode ser de forma supressiva: tratamentos a cada 4-8 semanas, estratégica: tratamentos regulados pelas condições climáticas da região e o possível aumento do número de parasitas no animal, ou curativa: tratamentos quando o animal apresenta alta contagem de ovos nas fezes ou sinais clínicos (47). Não há no Brasil, nenhum estudo amplo a respeito da frequência de tratamento anti-helmíntico realizada em equinos, porém, há algumas recomendações técnicas de esquemas supressivos e técnicas de esquemas de tratamentos a cada dois meses. O que poderia levar rapidamente à seleção de parasitos resistentes no Brasil (48).

A sustentabilidade dos esquemas de controle da verminose equina está ameaçada pela seleção de populações de parasitos resistentes, cujo número de relatos é crescente em todo o mundo (49). Outro agravante é o fato de haver pouca perspectiva de surgimento de um novo grupo químico de anti-helmíntico para equinos (50).

Desenvolvimento da resistência anti-helmíntica

Mundialmente, o aparecimento da resistência aos antiparasitários se tornou uma séria ameaça para o controle das infecções por nematóides. Esta resistência é resultado do uso intensivo, bem como das dosagens impróprias (sub ou superdosagem) sem embasamento epidemiológico, havendo assim, uma crescente seleção de populações de parasitos resistentes. Outro motivo importante para a seleção de nematóides resistentes é o tratamento dos animais quando há uma pequena proporção da população total de parasitas em “refugia”, o que provavelmente contribui para uma maior pressão de seleção de parasitas resistentes ao tratamento anti-helmíntico. Consideram-se como parasitos em “refugia” aqueles que não são expostos ao tratamento anti-helmíntico, tais como os estádios de vida livre que se encontram na pastagem, ou mesmo aqueles presentes em animais que não receberam o tratamento (27).

De acordo com Prichard (51), a resistência, que é hereditária, está presente quando há uma maior frequência de indivíduos dentro de uma população, que são capazes de tolerar as doses de um composto que não seriam toleradas por uma população normal da mesma espécie. A resistência lateral ocorre quando a resistência parasitária a um composto químico resulta da seleção promovida por outro composto com um modo similar de ação. A resistência cruzada assemelha-se a resistência lateral, mas envolve compostos químicos com diferentes modos de ação. Resistência múltipla ocorre quando há indivíduos em uma população, que são resistentes a dois ou mais grupos de anti-helmínticos diferentes, como resultado da seleção de cada grupo, ou como resultado da resistência cruzada.

No processo de seleção de parasitas resistentes, a droga remove seletivamente os indivíduos susceptíveis de uma população geneticamente heterogênea. Isto provoca aumento no número de indivíduos portadores de genes que conferem resistência, os quais são herdados pelos descendentes. Após várias gerações, os genes que conferem resistência predominam, o que possibilita a sobrevivência de um número significativo de helmintos resistentes em uma determinada população após o tratamento com anti-helmíntico (52). Já o fenômeno da reversão da resistência (51) é o decréscimo da frequência de indivíduos resistentes em uma população após a remoção do agente de seleção. Porém, uma vez que a resistência tenha se instalado em uma população, a reversão ou a perda desta característica nunca foi observada (53).

A detecção da resistência, numa fase precoce é importante, podendo permitir que a eficácia da classe das respectivas drogas possa ser mantida através de medidas adequadas, tais como frequência de tratamento e preservação da refugia. Várias investigações demonstraram que, uma vez desenvolvida a resistência anti-helmíntica em nematoides, ela permanecerá, e mesmo com a suspensão da utilização do respectivo medicamento por muitos anos não ocorrerá a eliminação da resistência (54; 55; 56).

Mecanismo de ação das lactonas macrocíclicas

As lactonas macrocíclicas são divididas em dois grandes grupos, chamados avermectinas e milbemicinas. Ambas apresentam mecanismo de ação e propriedades farmacológicas semelhantes e são eficazes nos mesmos grupos de nematóideos e ácaros (57). As avermectinas são altamente efetivas no tratamento e controle dos pequenos e grandes estrongilídeos de equinos, bem como de outras espécies de parasitas gastrintestinais (58). Possuem alta persistência no plasma, pois são armazenadas no fígado e gordura, prolongando seu tempo de ação (59). A característica lipofílica das avermectinas influencia na farmacocinética e na atividade dos ativos, determinando a distribuição da droga no local de predileção do parasita no hospedeiro, a absorção pelos parasitas alvo e a persistência do fármaco no organismo hospedeiro (60).

O modo de ação de ambos é baseado nas interações da droga com os canais receptores para a inibição da neurotransmissão nos invertebrados, que são atribuídos ao ácido gama amino butírico (GABA) e o glutamato, conhecidos por sua ação no bloqueio da atividade elétrica das células musculares e nervosas, pelo aumento da condução dos íons de cloro. Os receptores iônicos do glutamato estão localizados em sua maioria em células musculares e somáticas, na faringe e no útero, o que afeta a motilidade, a capacidade de alimentação e reprodução do parasito (61).

Vias de administração dos anti helmínticos

Atualmente a indústria farmacêutica disponibiliza no mercado diversas formulações para o uso das lactonas macrociclicas, sendo as mais comuns na forma de suspensão, gel/pasta e comprimido. As formulações para aplicação injetável e para uso tópico foram desenvolvidas posteriormente e conhecidas como “pour on” (aplicação na linha do dorso dos animais) que vem sendo utilizadas principalmente em bovinos como um método de administração prática, com baixo poder residual, menor desperdício e estresse para o animal (62).

Das lactonas macrocíclicas, a ivermectina foi a primeira a ser introduzida no mercado mundial para equinos, como uma formulação estéril para a administração intramuscular. No entanto, devido a lesões sépticas no local da aplicação, após alguns meses a formulação parenteral foi retirada do mercado (63). No entanto, há evidências que as lactonas macrocíclicas estão sendo utilizadas por via intramuscular sem licença nesta espécie animal (64).

Recomenda-se que a administração de formulações injetáveis de ivermectina seja feita na região do pescoço, próximo ao ombro, porém sabe-se que a administração de medicamentos veterinários como os anti-helmínticos pode desenvolver lesões na musculatura adjacente à região de injeção (65).

Sendo assim, tendo em vista a ampla utilização destes fármacos disponíveis no mercado e o fácil acesso pelo consumidor, é de extrema importância um estudo que revele quais os possíveis danos causados pela aplicação intramuscular dos anti-helmínticos juntamente a sua eficácia comparada com a aplicação por via oral.

CONCLUSÕES

Os anti-helmínticos administrados por via oral promovem controle eficaz contra nematódeos gastrintestinais, enquanto o tratamento parenteral além     de não apresentar eficácia, pode promover lesão muscular aguda, com ou sem presença de inflamação, independentemente do princípio ativo e da dose. A utilização de diferentes vias de administração da ivermectina em equinos apresentam variação nos resultados e que mais estudos precisam ser realizados nesta área.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus e em segundo a toda a equipe do EEPPA (Equipe de Extensão e Pesquisa em Parasitologia Animal) da UNESP FCAT –DRACENA.

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